一、 2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎

北京時間2019年10月7日下午，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲獎人名單率先被揭曉：威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)，彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)獲得這一獎項。獲獎理由為發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知以及對氧氣供應(yīng)的適應(yīng)性。

當(dāng)動物細(xì)胞周圍的氧氣水平發(fā)生變化時，其基因表達(dá)就會發(fā)生根本性的變化。基因表達(dá)的這些變化會改變細(xì)胞代謝，造成組織重建，甚至導(dǎo)致心率和通氣量增加等機體反應(yīng)。

在20世紀(jì)90年代初期的研究中，格雷格·塞門扎發(fā)現(xiàn)了一種調(diào)節(jié)這些氧依賴性反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，并在1995年純化和克隆了它。他將這種因子稱為HIF，即缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia Inducible Factor） 。

二、缺氧誘導(dǎo)因子

缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factors，HIFs）是一種在細(xì)胞環(huán)境中的轉(zhuǎn)錄因子，因氧含量而產(chǎn)生不同反應(yīng)的，主要是在氧氣減少或缺氧的情況下活化。

圖1   HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 復(fù)合體 的結(jié)構(gòu)之一

三、缺氧誘導(dǎo)因子- 1 在高原低氧訓(xùn)練中的研究

1 HIF-1 在高原低氧訓(xùn)練中的研究

利用缺氧作為運動員的一種機能刺激，合理控制低氧暴露的程度與時間，以達(dá)到生理適應(yīng)的目的，對提高運動成績是有益處的。研究證明，低氧訓(xùn)練在機體分子水平的結(jié)果是：導(dǎo)致HIF-1mRNA 上調(diào)增加；作為后反應(yīng)的結(jié)果，使肌紅蛋白、 VEGF 和糖酵解水平增加，肌肉線粒體和毛細(xì)血管的密度增加，促進(jìn) EPO水平以及血液攜氧能力增加，有利于運動能力的提高。

1.1 HIF-1 對促紅細(xì)胞生成素（ EPO）的影響

高原訓(xùn)練的效果很大程度上取決于血紅細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量，紅細(xì)胞的生成主要受到促紅細(xì)胞生成素（ EPO）的調(diào)節(jié)。低氧訓(xùn)練可以使機體血清中的 EPO 濃度升高。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1 是介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)的 EPO 基因表達(dá)的關(guān)鍵因子。 HIF-1 與 EPO 基因3′端的增強子結(jié)合，通過反式激活作用可以激活 EPO 基因的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)增加紅細(xì)胞數(shù)目，提高血紅蛋白的含量，使血液中氧的運輸能力提高，進(jìn)而提高低氧訓(xùn)練下的運動能力。

1.2 HIF-1 對血管內(nèi)皮生長因子（ VGEF）的影響

血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）是血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，具有很強的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂的功能。 Hudlicka 等報道，高原低氧適應(yīng)后心率的下降與心臟毛細(xì)血管的增生有關(guān)。HIF-1 誘導(dǎo) VEGF 基因轉(zhuǎn)錄，引起組織毛細(xì)血管增生，可以改善心臟和骨骼肌自身的氧和養(yǎng)料供應(yīng)，對機體有氧運動能力的提高極為有利。在低氧訓(xùn)練中 HIF-1 表達(dá)增強能活化 VGEF 基因的轉(zhuǎn)錄和增強 VGEFmRNA 的穩(wěn)定性，上調(diào)其基因的表達(dá)而促進(jìn)血管的新生，更有利于組織氧和營養(yǎng)成分的供給，降低由于慢性缺氧對組織生長和體重的負(fù)面影響，增強機體的體能。 研究表明，低氧或低氧訓(xùn)練時，VGEF mRNA 水平的表達(dá)與 HIF-1αmRNA 水平具有同步變化的關(guān)系。 Hoppeler通過對未經(jīng)訓(xùn)練的健康人在低氧狀態(tài)下進(jìn)行 6 周耐力訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)其骨骼肌 HIF-1αmRNA 出現(xiàn)明顯的上調(diào)，并進(jìn)一步導(dǎo)致 VGEFmRNA、 肌紅蛋白 mRNA 表達(dá)的增加，但在正常氧狀態(tài)下則沒有觀察到這個結(jié)果，且低氧訓(xùn)練導(dǎo)致 HIF-1αmRNA 表達(dá)增加不依賴于運動訓(xùn)練的強度。

1.3 HIF-1 對糖酵解的影響

在缺氧條件下較長時間的運動過程中主要依靠糖酵解產(chǎn)生的 ATP 供能。已證實，許多與葡萄糖攝取及糖酵解的基因均為HIF-1 目的基因。 糖酵解主要的酶如葡萄糖轉(zhuǎn)運子-1、 丙酮酸激酶（ PKM）、 乳酸脫氫酶（ LDHA）等受到 HIF-1 的誘導(dǎo)而合成增多，使糖酵解成為替代途徑來滿足心肌的能量代謝的需要。 當(dāng)細(xì)胞內(nèi)能量增多，HIF-1 又可以被迅速降解從而抑制糖酵解，由此來維持心肌內(nèi)能量的平衡。另外還有證據(jù)表明 HIF-1 可以通過抑制糖異生的過程促進(jìn)糖酵解的進(jìn)行。

1.4 HIF-1 對 iNOS 的影響

NO 在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及運動時骨骼肌血流量、 氧攝取和葡萄糖轉(zhuǎn)運均起著重要的調(diào)節(jié)作用。 正常情況下，心肌組織中的 NO 是由內(nèi)皮型 NO 合酶（ eNOS）催化合成的，以調(diào)節(jié)冠脈循環(huán)、 心率及心肌收縮性。eNOS 是 NO 合成的限速酶，二者存在著必然的依存關(guān)系。運動引起 NO 升高可能是由于運動訓(xùn)練使 NOS mRNA 的表達(dá)上調(diào)，NOS 生成增加。研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮能夠抑制 HIF-1 的轉(zhuǎn)錄活性，推測 iNOS 可能通過一氧化氮途徑下調(diào) HIF-1α 蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。

2 HIF-1 在高原低氧訓(xùn)練中研究的意義

HIF-1 表達(dá)的增加對高原低氧訓(xùn)練的效果是積極的。在高原低氧訓(xùn)練中，HIF-1 越來越受到人們的關(guān)注。 研究表明：HIF-1參與低氧反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程，被認(rèn)為是細(xì)胞對低氧環(huán)境產(chǎn)生適應(yīng)的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 機體在低氧下運動時，HIF-1 增加了 VEGF、EPO 基因的表達(dá)以及促進(jìn)糖酵解的進(jìn)行。血管的增生和攜氧能力具有交互作用，兩者疊加進(jìn)一步促進(jìn)氧運輸能力提高。HIF-1活性的增加可以明顯地提高糖酵解代謝的速率，因此可以預(yù)測低氧訓(xùn)練也可以誘導(dǎo) HIF-I 的活性，進(jìn)而使肌肉無氧能力提高。

長期暴露在較嚴(yán)重的缺氧環(huán)境對運動能力和肌肉結(jié)構(gòu)是有害的，但利用缺氧作為運動員的一種機能刺激，控制低氧暴露的程度與時間，以達(dá)到生理性適應(yīng)的目的，對提高運動成績則是有益的。研究認(rèn)為，低氧訓(xùn)練在機體分子水平的結(jié)果是：導(dǎo)致HIF-1 亞基 mRNA 上調(diào)增加，從而作為后反應(yīng)的結(jié)果，使肌紅蛋白、 VGEF 和糖酵解酶 mRNA 水平增加，肌肉線粒體和毛細(xì)血管的密度增加，有利于運動成績的提高。有研究發(fā)現(xiàn)，較長時間暴露于低氧狀態(tài)下，在組織中氧供給和利用沒有達(dá)到平衡之前，HIF-lmRNA 一直被表達(dá)，直至新的平衡建立，當(dāng)新的平衡建立后，再給予更嚴(yán)重的低氧刺激，HIF-1mmRNA 水平又明顯增加，說明 HIF-1 表達(dá)與低氧（或缺氧）的程度和時間有明顯的依存關(guān)系。通過產(chǎn)生低氧反應(yīng)基因而使體內(nèi)的氧保持平衡狀態(tài)是其中一種重要的應(yīng)激適應(yīng)機制。

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